青霉素CAS:61-33-6

化学特性

青霉素是一种有机酸，性质稳定，难溶于水。可与金属离子或有机碱结合成盐，临床常用的有钠盐、钾盐。青霉素钾或钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性。干燥品性质稳定，可在室温保存数年而不失效，且耐热。遇酸、碱、重金属离子及氧化剂等即迅速失效。极易溶于水，微溶于乙醇，不溶于脂肪油或液状石蜡。其水溶液极不稳定，在室温中效价很快降低。10%水溶液pH为5.5～7.5。

发现历史

1928年，英国细菌学家A.弗莱明在实验室发现了青霉素及其抑菌作用，1938～1941年H.W.F.弗洛里和E.B.钱恩经分离制得青霉素，并发现它对许多严重的全身性细菌感染有良好治疗效果，是一个高效低毒抗生素。青霉素的出现，在医学上开创了抗生素药物治疗的历史，对治疗人畜炎症起到十分重要的作用。青霉素生产初期，在克氏培养瓶中进行表面培养，浓度仅能达到每毫升8～12单位。这样，几百个瓶子生产的量,只够一个病人使用。直到1943年，才试验成功在发酵罐里，采用通气搅拌的深层培养法生产青霉素。目前，生产青霉素的发酵罐体积已扩大到百吨以上，发酵液浓度已达每毫升60000单位左右。但随着青霉素的大量使用,细菌对青霉素产生的耐药现象日趋严重,尤其是金黄色葡萄球菌耐药菌株的蔓延已成临床上一个严重问题。其次，青霉素还存在抗菌谱不够广，易引起过敏反应等问题,因而其应用受到限制。1959年,美国J.C.希亨和K.R.亨利－朗根从青霉素发酵液中分离出青霉素母核6APA并成功地合成了第一个半合成青霉素──苯氧乙基青霉素。从此开始了对青霉素结构改造的研究，用微生物合成与化学合成相结合的方法，生产很多各具特点的新型半合成青霉素，使青霉素类得到更广泛的应用。

天然青霉素

青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。

(1)菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27℃下培养24～28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气,搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。

(2)提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液，转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。

药理作用与临床应用

青霉素属窄谱的杀菌性抗生素，抗菌作用很强。青霉素对多种革兰阳性菌(包括链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌和杆菌)、部分革兰阴性球菌(包括脑膜炎球菌、淋球菌)、螺旋体和放线菌有强大抗菌活性，对革兰阳性杆菌包括白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌，如破伤风杆菌、产气荚膜杆菌等敏感;但对革兰阴性杆菌作用很弱，对结核杆菌、立克次体、病毒等无效。

青霉素是细菌繁殖期杀菌剂，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。它能抑制细菌细胞壁的基础成分黏肽的合成，造成细胞壁缺损，使水分渗入细菌胞浆，导致菌体肿胀、变形，最后裂Chemicalbook解而死亡。由于革兰阳性菌的细胞壁黏肽含量较革兰阴性菌高，所以对前者作用较强。人和动物的细胞没有细胞壁，所以青霉素对其几乎无毒性。

临床上主要用于革兰阳性菌引起的各种感染，如败血症、肺炎、肾炎、乳腺炎、子宫内膜炎、创伤感染、猪丹毒、猪淋巴结肿胀、兔和禽葡萄球菌病、链球菌病、炭疽、恶性水肿、气肿疽、马腺疫等。青霉素也可用于治疗放线菌及钩瑞螺旋体病。青霉素还可局部应用，如乳管内、子宫内及关节腔内注入，以治疗乳房炎、子宫内膜炎及关节炎等。另外，我国有人与链霉素合用，注射产后亲鱼，防治继发性感染。青霉素也用于治疗肠球菌感染性心包炎、梭状芽胞杆菌所致的破伤风和气性坏疽、流行性脑脊髓炎、李氏杆菌病等。在手术或术后，为了预防炎症的发生，青霉素也作为首选药物。

本品不耐酸，也不耐酶，不宜内服给药。在水溶液中稳定性差，降解迅速，禽病防治一般不宜采用自由混饮给药，但可采用“口渴法”混饮给药，用于肠道局部感染，如坏死性肠炎、溃疡性肠炎，球虫病以及病毒性疾病的继发细菌感染。

药代动力学

本品不耐酸，也不耐酶，口服吸收差，仅10%～25%被吸收;肌注吸收快而完全，肌注后15～30分钟达血药浓度高峰。单次剂量100万U肌注，30分钟达血药浓度峰值，为2万U/L。在体内广泛分布于大多数组织及体液，以肾、小肠、肺、横纹肌和脾的含量较高。易渗入胸腔、腹腔、心包和关节腔，但在脓肿和坏死区的药物浓度较低。在脑脊液中的药物浓度较低，但脑膜炎症时透入较多，可达到有效抗菌浓度。能渗透入胎盘并进入胎儿循环，少量进入乳汁。分泌至胆汁的浓度约为血液浓度的1～5倍。本品解离度大，脂溶性低，大部分以原形由肾脏排泄，少数在肝脏很快灭活。血浆半衰期为30分钟，新生儿和老年人由于肾功能不全，半衰期会延长，肾功能衰竭患者的半衰期可增至10小时。血浆蛋白结合率约为60%。加用丙磺舒可提高本品的血药浓度，但因阻断酸性代谢产物的分泌，可导致或加重患者的酸碱平衡紊乱，故一般不常规加用。

注意事项

青霉素在干燥条件下稳定，遇湿即加速分解，在水溶液中极不稳定，宜在用前溶解配制并尽快用完。若一次用不完，可暂存于4℃冰箱内，当日内用完，以保证药效和减少过敏等不良反应。

青霉素在近中性(pH值为6～7)溶液中较为稳定，酸性或碱性溶液中可使之加速分解。应用时最好用注射用水或生理盐水溶解，溶于葡萄糖中亦有一定程度的分解。青霉素在碱性溶液中分解极快，严禁将碱性药液(如碳酸氢钠等)与其配伍。青霉素遇盐酸氯丙嗪、重金属盐即分解或沉淀失效。

联合用药时应注意与其他药物的配伍禁忌和相互作用，如青霉素类与四环素类、氯霉素、大环内脂类、磺胺药呈拮抗作用，不宜联合应用。

本品毒性较小，较严重的反应是过敏性休克，狗、猫多见，其他动物亦偶有发生，使用时应注意观察。发生过敏反应后应立即肌肉或静脉注射肾上腺素(一次量，马、牛2～5mg，羊、猪0.2～1mg，犬0.1～0.5mg，猫0.1～0.5mg)进行急救，必要时可加用糖皮质激素和抗过敏药，以增强或稳定疗效。

交叉过敏反应：病畜对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素也过敏，也可能对头孢菌素过敏。注射前可先做青霉素皮肤敏感试验，皮试液浓度为每毫升含青霉素500U，皮内注射0.1ml，阳性反应者禁用。